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常見問題
醫療器械GMP的部分常見問題解答

有關醫療器械生產質量管理規范

生產細則實施中的問題問答和釋疑

2010-08-13 上海市藥監局

       根據國家食品藥品監督管理局的通知,《醫療器械生產質量管理規范》及其無菌醫療器械和植入性醫療器械的生產細則已經在本市開始試行和檢查。針對試行檢查中遇到的一些問題,我們參考了相關資料并進行了研究,現就一些問題進行解答和釋疑。由于醫療器械產品十分繁復,生產過程不盡相同,所以有些問題不一定解釋得清楚或合理,還需要結合各企業的生產實際進行必要的試驗、驗證、調整。希望全市醫療器械生產企業共同努力,把上海醫療器械生產質量管理規范提高到一個新的水平。 

一、關于如何結合產品確定無菌潔凈車間設置的原則?

       在兩個《細則》的(附錄)中規定:

       1.無菌醫療器械生產中應當采用使污染降至最低限的生產技術,以保證醫療器械不受污染或能有效排除污染。

       2.植入和介入到血管內及需要在萬級下的局部百級潔凈區內進行后續加工(如灌裝封等)的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件,其(不清洗)零部件的加工,末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產區域應不低于10,000級潔凈度級別。(例如:血管支架、封堵器、起搏電極、人工血管、血管內導管、支架輸送系統等等)。

       3.植入到人體組織、與血液、骨髓腔或非自然腔道直接或間接接入的無菌醫療器械或單包裝出廠的配件,其(不清洗)零部件的加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等生產區域應不低于100,000級潔凈度級別。(例如:起搏器、藥物給入器、乳房植入物、人工喉、經皮引流管(器具)、血透導管、血液分離或過濾器、注射器、輸液器、輸血器、骨板骨釘、關節假體、骨水泥、

       4.與人體損傷表面和粘膜接觸的無菌醫療器械或單包裝出廠的(不清洗)零部件的加工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口均應在不低于300,000級潔凈室(區)內進行。(例如:無菌敷料、自然腔道的導管、氣管插管、無菌保存器具和、其他標稱為無菌的器具等)

       5.與無菌醫療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料,其生產環境潔凈度級別的設置宜遵循與產品生產環境的潔凈度級別相同的原則,使初包裝材料的質量滿足所包裝無菌醫療器械的要求,若初包裝材料不與無菌醫療器械使用表面直接接觸,應在不低于300,000潔凈室(區)內生產。(部分需要而達不到100000及以上潔凈度要求生產的內包裝材料,企業采購以后要進行必要的清理、滅菌、驗證處理)。

       6.對于有要求或采用無菌操作技術加工的無菌醫療器械(包括醫用材料),應在10,000級下的局部100級潔凈室(區)內進行生產。(例如:源自動物組織的產品封裝、血袋的灌裝等)                

二、關于工藝用水及水處理方式和檢驗要求。

       工藝用水包括產品中的用水和生產過程中的用水,工藝用水的質量標準應當由企業自行提出并進行驗證。同時在無菌和植入性醫療器械的《檢查評定標準》中規定:

       1.若水是最終產品的組成成分時,使用符合《藥典》要求的注射用水;

       2.對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的無菌醫療器械,末道清洗使用符合《藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法產生的無菌、無熱原的同等要求的注射用水;

       3.與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫療器械,末道清洗使用符合《藥典》要求的純化水;其它植入性醫療器械末道清洗使用符合《藥典》要求的純化水。

       4.另外:

       我們還必須考慮在潔凈生產環境中的設備清潔、工裝模具清潔、工位器具清潔、物料清潔、操作臺、場地、墻壁、頂棚清潔的用水;上述場合清洗的工藝用水,應當與所生產產品的清洗用水處于同一水平。 還必須考慮潔凈工作服和無菌工作服的洗滌用水規定,100000級以上工作服清洗的末道水應當使用純化水。企業應當明確規定工藝用水的水質,計算實際用水量,可以確定制水的設備和管理。對使用非純化水進行清洗的企業,為了保證產品和生產條件環境不被污染,有必要進行非純化水的水質檢查,并進行水質和生產環境的污染菌和熱原檢測,以確保工藝用水的安全。                  

三、關于潔凈工作服和無菌工作服的基本要求是什么?

       YY0033—2003標準規定:潔凈區操作人員的潔凈工作服、工作帽應選用無脫落物、長纖維、無靜電的布料,潔凈工作服和工作帽應能有效遮蓋內衣、頭發,防止皮膚、頭皮屑掉落,無菌工作服還能包蓋腳部,并能阻留人體脫落物。

       GB50457—2008《醫藥工業潔凈廠房設計規范》中規定:潔凈工作服洗滌、干燥和整理,應符合下列要求:

       1.空氣潔凈度100000級及以上的醫藥潔凈室的潔凈工作服洗滌、干燥和整理室,其空氣潔凈度等級不低于300000級。

       2.空氣潔凈度300000級的醫藥潔凈室的潔凈工作服可以在清潔環境下洗滌和干燥。

       3.不同空氣潔凈度等級的醫藥潔凈室內使用的工作服,應分別清洗和整理。

       4.無菌(加工)工作服洗滌和干燥設備宜專用。洗滌干燥后的無菌工作服應在空氣潔凈度100級單向流下整理,并應及時滅菌。

       一般而言,潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒的區域的空氣潔凈度級別可低于生產區一個級別。無菌工作服(10000級以上的潔凈度要求)的整理、滅菌后的貯存應在10,000級潔凈室(區)內。

       我們推薦一個企業工作服的清洗消毒規程,供參考:

四、清洗工作服時洗衣用水有什么要求?

       《無菌實施細則》培訓教材指出:工作服洗滌、滅菌時不應帶入附加的顆粒物質。對于水質差、水質不穩定、含無機鹽、雜物、微生物的水,不能直接用于清洗潔凈工作服,必須進行水處理。例如: 

       1.一般生產區、300,000級潔凈區的工作服,至少使用經過濾的符合飲用水標準的水洗滌。(《生活飲用水衛生標準》GB5749——2006)

       2.10,000級、100,000級潔凈區的工作服末道清洗時用純化水洗滌,最后洗滌用過濾的注射用水。

       3.在萬級下的局部百級環境中使用的無菌工作服應進行滅菌處理。

       4.不同潔凈等級下使用的潔凈工作服和無菌工作服不能混洗、混放,更不允許混穿。

       5.應監視和驗證工作服滅菌效果。

       所以,清洗工作服的水,主要是控制純化水的質量,并驗證清洗效果;采用經過濾的飲用水洗滌工作服的也要定期化驗水的質量,并作驗證。特別要注意清洗衣服的整理、消毒和保存。             

五、無菌監測、微生物測試和陽性對照檢測室要求。

       參考GB50457—2008《醫藥工業潔凈廠房設計規范》規定:

       1.陽性對照、無菌檢查、微生物限度檢查等實驗室應當分開設置。(考慮到原有部分企業的無菌檢查、微生物檢查實驗室是合用的,故在目前檢查中予以默認。對新建和新改造的潔凈生產車間,則按上述標準檢查)。

       2.無菌檢查室、微生物限度檢查室應為無菌潔凈室,其空氣潔凈度等級不應低于10000級,并應設置相應的人員凈化和物料凈化設施。

       3.上述實驗室的凈化空調系統應與產品生產區分開。

       4.陽性對照室不應利用回風,室內空氣應經過濾后直接排至室外。(直接排至室外的氣體一般要設置空氣過濾處理裝置,以保護環境。所以,一般建議根據陽性對照菌的情況采用適當的生物安全柜處理)。               

六、如何進行醫療器械產品的留樣和留樣管理?

       留樣目的是為了

       1.當發生產品質量糾紛時,對留樣的產品進行檢測,以便于質量糾紛的處理,也稱留樣備查。

       2.在規定的貯存條件下和規定的期限(有效期)內產品有效性的驗證,也稱有效期驗證。

       3.對產品質量進行時效考核,為產品質量改進提供科學依據。對不同產品具體的留樣目的要有具體分析,比如:研制跟蹤留樣:在新產品研制、工藝改進、工藝流程變化、設備更新等情況下,為了驗證其對產品性能的影響,可采用重點跟蹤留樣。規定留樣的批數、數量、時限、檢驗、處理、結果分析等。一般留樣:按規定的批號抽取一定數量產品進行留樣以便于達到留樣的目的。

       如果為了觀察滅菌效果,可按滅菌批號抽取滅菌后的產品留樣;如果為了觀察金屬材料的性能,可按材料批號以及后續加工的特點取樣留存;如果為了觀察(生物)材料穩定性,可按生產批號抽取成品留樣。有時候在一個醫療器械產品的不同成長周期內,留樣的目的會不一樣,企業可以根據已經獲得的參數對產品留樣進行必要的調整。對此,企業應當保存實驗的參數、記錄、評價和驗證報告,并保證留樣管理制度與實際留樣的一致性。

       產品留樣的數量是要與留樣的目的、需要檢驗的項目數量、檢驗的次數和頻度、以及復驗的要求相一致。

       留樣的期限應當大于留樣目的所需要的觀察時間。留樣的條件應當與產品的儲存條件相一致。            

七、能否進行部分出廠檢驗項目的委托檢驗?

       醫療器械出廠檢測項目是產品注冊標準中規定的強制性措施,必須依法執行產品出廠檢驗項目。所以原則上企業都必須具備實施出廠檢驗項目的能力。只有對于產品生產數量非常少,需要特殊的檢驗設備且價格非常高的情況下,才可以實施部分項目的委托檢驗。但是,委托檢驗必須簽訂委托協議,規定檢驗內容、方法、檢驗規程,并要保持完整的檢驗記錄,要記錄檢驗設備的有效性。還要確保在檢驗過程中對產品的防護。無菌醫療器械產品的無菌檢查、微生物限度檢驗、陽性對照檢驗不得委托。涉及到產品安全性的檢測項目一般不得委托。       

八、關于部分無菌醫療器械的重要零、組件必須在同一廠區或同一建筑體內加工的問題。

       在《無菌醫療器械生產實施細則》的(通知)規定:

       “在本通知發布前根據相關文件規定應執行《一次性使用無菌醫療器械產品(注、輸器具)生產實施細則(2001年修訂)》的一次性使用無菌醫療器械產品(注、輸器具)在《規范》實施后繼續執行如下要求:企業生產產品的全部注、擠、吹塑件均應在本廠區內生產;重要零、組件應在本廠區10萬級潔凈區內生產(自制或外購的產品單包裝袋在30萬級潔凈區內生產),其中與藥(血)液直接接觸的零、組件和保護套的生產、末道清洗、裝配、初包裝等工序,必須在本廠區同一建筑體的10萬級潔凈區內進行。

       上述重要零、組件是指:一次性使用輸液(血)器的滴斗*、軟管*、瓶塞穿刺器、筒身*、藥液過濾器*、空氣過濾器*、配套自用靜脈針*;一次性使用靜脈輸液針的針座、軟管*、針柄;一次性使用無菌注射器的外套*、芯桿*、配套自用注射針*;一次性使用無菌注射針的針座。其中,帶*的為與藥(血)液直接接觸的零、組件。

       外購配套用注射器活塞、金屬插瓶針、一次性使用注射針、一次性使用靜脈輸液針,必須是持有醫療器械生產企業許可證和產品注冊證企業的產品。

       企業生產一次性使用注射器、輸液器,其配套自用組裝注射針或靜脈輸液針的外購針管(已磨刃的針尖),必須是持有一次性使用無菌注射針或靜脈輸液針產品生產企業許可證和產品注冊證企業的產品。”

       對于這個通知中規定的一次性無菌醫療器械的范圍,我們參考《一次性使用無菌醫療器械監督管理辦法》(國家局24號令)附件目錄,以及《關于部分一次性使用醫療器械執行生產體系考核要求的通知》(國藥監械[2002]203號)規定為:

一次性使用無菌注射器;

一次性使用注射器;

一次性使用輸血器;

一次性使用滴定管式輸液器;

一次性使用無菌注射針;

一次性使用靜脈輸液針(含留置針);

一次性使用塑料血袋;

一次性使用采血器;

一次性使用胰島素注射器

一次性使用自毀式注射器

一次性使用加藥式注射器

一次性使用避光式輸液器

一次性使用袋式輸液器

一次性使用紫外線照射輸液器

一次性使用給養式輸液器

一次性使用透明式輸液器

一次性使用降解材料輸液器

 一次性使用采血器(新式)

其他一次性使用注射器、輸液器產品

       關于“其他”的提法,參考為“需按《細則》執行生產體系考核的其他一次性使用醫療器械:

       1.基本結構屬于或可歸于輸液器的一次性使用醫療器械。

       2.基本結構屬于或可歸于注射器的一次性使用醫療器械。

       3.接觸血液的一次性使用醫療器械。”

       考慮到國家當時確定上述規定的背景和目的,是為了整頓全國一次性醫療器械生產的混亂狀況,限制那些只做產品組裝的規模小、水平低、質量差的企業。考慮到近年來本市一些規模企業在生產結構調整中,對上述的條款理解和執行有一定的偏差,所以,目前在執行這條規定的同時,給予本市規模企業有一定的調整時間。       

九、關于非無菌醫療器械和植入性醫療器械何時執行《醫療器械生產質量管理規范》

    國家食品藥品監督管理局發布的《醫療器械生產質量管理規范》規定:本規范自2011年1月1日起施行。

    這就意味著,所有的醫療器械企業都應當執行《醫療器械生產質量管理規范》。

    考慮到在施行《無菌醫療器械生產實施細則》和《植入性醫療器械生產實施細則》的過程,還有許多事項需要協調,還需總結經驗,適當調整。同時,對有源醫療器械、其他醫療器械的檢查評定標準尚未制定,所以,國家局醫療器械司醫療器械生產經營處在2010年4月6日會議上曾建議對有源醫療器械、其他醫療器械按《醫療器械生產質量管理規范》全面檢查延后到2013年1月1日開始。

    為了幫助本市醫療器械生產企業盡早地熟悉《醫療器械生產質量管理規范》,并主動地按照《醫療器械生產質量管理規范》進行質量管理,我局還是將在今年的下半年開展《醫療器械生產質量管理規范》的培訓工作。本市全面執行《醫療器械生產質量管理規范》的時間,視具體情況另行通知。

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